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　　乳腺癌是全球范围内严重的健康问题，并且是英国女性中最常见的癌症，每年的确诊次数为54,700（自2017年以来的数据）。1这占女性所有新癌症诊断的31％。尽管乳腺癌也发生在男性中，但并不常见，在英国每年仅发生390例。每年总计约有11,400人死于乳腺癌，而在女性中，这是第二大最常见的癌症原因，占所有癌症死亡人数的15％。1人类表皮生长因子受体2（HER2）的过表达被认为是乳腺癌的不良预后特征2并且发现该比例在所有乳腺癌病例中占12-15％。随后，腔A和腔B的分子内在亚型3，富含HER2的和基底样的亚型有助于更准确地定义乳腺癌的预后，并改善了临床管理和治疗决策。这四个主要的内在亚型都在HER2阳性疾病中发现，并在生物学和临床表型中占主导地位。4HER2+/管腔A型疾病的患者似乎比其他亚型患者具有更好的预后。特别是，发现富含HER2的内在亚型的患者预后最差，这一发现在乳腺癌分析的综合研究中得到了证实。

　　曲妥珠单抗治疗：转移和佐剂

　　HER2的显着过表达导致配体结合以及细胞分裂和肿瘤生长的激活。与单克隆抗体曲妥单抗（赫赛汀HER2阳性乳腺癌的治疗?;罗氏，巴塞尔，瑞士）的第一靶向性癌症的治疗方法之一被开发和测试。它代表在转移性疾病，的管理的一大进步6，7的制造中的反应率和存活显著改进。这种反应的信号很快导致了曲妥珠单抗在疾病早期和HER2阳性乳腺癌的化疗中进行了注册研究。2012年发表的所有曲妥珠单抗辅助研究的Cochrane评论8结果表明，曲妥珠单抗辅助治疗可使癌症复发减少40％，死亡减少34％。在引入曲妥珠单抗之前，对所采样肿瘤的分子研究也间接证明了这种作用的强度。5，9这些结果表明无佐剂曲妥珠单抗的HER2-富集的组具有比那些与九个其它分子亚型，包括基底型三阴性乳腺癌更差的存活。

　　曲妥珠单抗辅助研究

　　在曲妥珠单抗成功治疗转移性疾病后，在早期疾病背景下进行了注册试验。在这些关键性注册试验中，治疗的持续时间为12个月，尽管没有证据支持佐剂治疗中靶向治疗的持续时间。

　　赫拉

　　HERA是一项国际性，多中心，随机试验，比较了每3周给予曲妥珠单抗1年或2年和HER2阳性，淋巴结阴性或淋巴结阳性的乳腺癌患者，这些患者已完成局部区域治疗并且至少有4名患者新辅助或辅助化疗的周期。总共1694例患者被随机分为2年曲妥珠单抗，1694例患者被随机分为1年曲妥珠单抗，并且1693例患者单独接受化疗。结果首次在新英格兰医学杂志上发表10与单独化疗相比，曲妥珠单抗治疗1年有效。中位随访期为1年，观察到347例无病生存（DFS）事件（乳腺癌，对侧乳腺癌，第二次非乳腺恶性疾病或死亡）：曲妥珠单抗组127例和220例观察组中的事件。曲妥珠单抗组与观察组相比，DFS事件的未调整危险比（HR）为0.54[95％置信区间（CI）为0.43至0.67；p?<0.0001]，代表两年DFS绝对收益为8.4％。在接受曲妥珠单抗治疗的妇女中，有1.7％出现症状性充血性心力衰竭（CHF），包括严重的CHF。

　　随后的随访证实了有益的作用。对HERA试验进行的为期2年的分析表明，对于总生存期（OS）和DFS都有益处（OS0.66的HR，95％CI0.47至0.91;p?=0.0115：DFS0.64、95％CI0.54的更新HR至0.76；p?<0.0001）。11这些结果证实辅助化疗后依序给予曲妥珠单抗具有显着益处，中位随访时间为2年。中位随访仅一年后出现获益，这表明曲妥珠单抗治疗的最初几个月起产生了显著作用。此外，重要的是要注意，在HERA试验期间，至少经过四个周期的标准化疗后依次给予曲妥珠单抗，显示出与同时使用曲妥珠单抗和化疗的试验相同的获益程度。

　　已发表HERA的长期随访结果，证实与12个月的中位随访8年观察到的结果相比，曲妥珠单抗治疗12个月有明显益处。12尽管在2005年报道了早期结果后观察小组中有近50％的患者“交叉”接受了辅助曲妥珠单抗治疗。对于辅助曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的显着益处没有争议。

　　HERA试验还测试了曲妥珠单抗24个月，而曲妥珠单抗12个月。对于24个月的手臂，结果表明：经过8年的随访，在2013年出版没有额外的好处12或11年后在2017年的进一步发布的随访。13因此，在全世界，12个月仍然是标准的护理。在2013年出版物的随附社论中，14HeikkiJoensuu讨论了导致积极的临床行为和早期癌症复发的HER2阳性乳腺癌的生物学特性。他继续说：“HERA结果为以下假设提供了支持：HER2扩增患者不能从靶向HER2的治疗中受益于长期治疗，而在短期有效治疗中可能得到最佳管理。”14有趣的是，如果仅在3年后分析并报告了HERA试验，就会发现曲妥珠单抗2年的获益。但是，随着随访时间的延长，13年的1年期和2年期DFS和OS完全相同，并且任何较早的差异都消失了。

　　NSABPB-31和NCCTGN9831

　　第二篇论文发表在《新英格兰医学杂志》上15包括两项美国试验的合并结果，该试验比较了HER2阳性乳腺癌手术后妇女接受辅助化疗与不伴曲妥珠单抗的辅助化疗。美国国家外科手术辅助性肠和肠项目试验（NSABPB-31）比较了第1组（阿霉素和环磷酰胺，然后每3周或每周进行一次紫杉醇治疗）与第2组（相同的化学疗法加上52周的曲妥珠单抗，从首次剂量开始）紫杉醇）。北部中部癌症治疗组（NCCTG）的N9831试验比较了三种方案：A组（阿霉素和环磷酰胺，然后每周一次紫杉醇），B组（相同的化疗，然后在紫杉醇治疗后接受52周的曲妥珠单抗）和C组（相同的化疗加52周的曲妥珠单抗与紫杉醇同时启动）。对研究进行了修改，包括对第1组和A组（对照组）与第2组和C组（曲妥珠单抗与紫杉烷类药物同时使用）进行比较的联合分析。由于未将曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用，因此将B组排除在第一项分析之外。据报道该试验发生了394例DFS事件，其中曲妥珠单抗组133例，对照组261例（HR0.48；p?<0.0001）。曲妥珠单抗组的三年DFS为87.1％，而对照组为75.4％，表明赞成曲妥珠单抗的绝对差值接近12％。曲妥珠单抗治疗可使死亡风险降低33％（p?=0.015）。在曲妥珠单抗组中，严重充血性心力衰竭或因心脏原因死亡的3年累积发生率在试验NSABPB-31中为4.1％，在NCCTGN9831中为2.9％。

　　随后，长期随访16，17确定为12个月给予曲妥珠单抗的好处。在8.4年的中位随访中，曲妥珠单抗的加入使OS相对改善了37％（HR0.63，95％CI0.54至0.73；p?<0.001），并且10年OS率从75.2％至84％。DFS率也提高了40％（HR0.60，95％CI0.53至0.68；p?<0.001），十年期DFS率从62.2％增加到73.7％。17

　　单独对NCCTGN9831进行分析就可以解决这三个方面的比较。16非曲妥珠单抗对照组为AC-紫杉醇（阿霉素，环磷酰胺和紫杉醇）化疗，第二组为AC-紫杉醇联合序贯曲妥珠单抗治疗12个月，第三组为AC-紫杉醇并发曲妥珠单抗，并开始使用紫杉醇并继续治疗。之后完成每周治疗12个月。中位随访期为6年，第二组和第三组的5年DFS率分别为80.1％和84.4％。相对于顺序给药，并发曲妥珠单抗和紫杉醇的DFS升高（HR0.77，99.9％CI0.53至1.11），但p值0.02并未超出在中期分析的早期停止该试验臂所需的预先指定的O'Brien-Fleming边界（0.00116）。然而，在2011年发布这些结果后，并发以及曲妥珠单抗和序贯化疗均被采用为“护理标准”，随后，并发治疗成为首选方案。

　　BCIRG-006

　　乳腺癌国际研究小组（BCIRG）对患有HER2表达的早期乳腺癌妇女（BCIRG-006）进行曲妥珠单抗的研究，研究了曲妥珠单抗与非蒽环类化疗方案（多西他赛和卡铂或顺铂）的同时治疗。18在BCIRG-006中，招募了3222名患者，并将数量相似的淋巴结阳性和高风险淋巴结阴性的妇女随机分配到以下三个部门中：佐剂阿霉素，环磷酰胺，然后多西他赛加曲妥珠单抗（AC-TH）或阿霉素，环磷酰胺，然后多西紫杉醇（AC-T），或多西紫杉醇，卡铂（或顺铂）和曲妥珠单抗（TCH）。中位随访65个月后，与接受AC-T治疗的5年DFS为75％和OS为87的AC-T组相比，接受曲妥珠单抗治疗的两组的DFS和OS均有明显改善％。在接受AC-TH的患者中，五年期DFS为84％（HR与AC-T相比为0.64；p?<0.001）和OS为92％（HR0.63；p?<0.001）。在接受TCH的患者中，五年期DFS为81％（HR0.75;p?=0.04）和OS为91％（HR0.77；p?=0.04）。包含曲妥珠单抗的两个臂之间没有差异，尽管从统计学的角度来看这项研究不足以证实其非劣效性。尽管接受TCH的患者的心脏毒性明显少于接受AC-TH的患者，但TCH的数字趋势显示其5年DFS较低（81％，而AC-TH组为84％）。

　　FNCLCC-PACS-04

　　这是唯一未能证明佐剂曲妥珠单抗具有优势的研究。19528例可手术治疗的淋巴结阳性乳腺癌患者被随机分配（1：1）接受基于蒽环类药物的化疗，伴或不伴曲妥珠单抗，继发性随机选择，伴或不伴多西他赛。观察组和曲妥珠单抗组的3年DFS发生率分别为78％（95％CI72.3％至82.5％）和81％（95％CI75.3％至85.4％）。复发风险降低了14％（HR0.86，95％CI0.61至1.22；p?=0.41，对病理结点累及的对数等级分层），无统计学意义。该试验中的所有患者均接受了序贯的曲妥珠单抗治疗，该结果以及NCCTGN9831分析结果16这是唯一直接比较序贯曲妥珠单抗与序贯曲妥珠单抗比较的试验，导致英国实践逐渐改变，以增加接受曲妥珠单抗化疗的患者人数。这与蒽环类药物与紫杉烷类化学疗法联合使用的增加相吻合，该组合在试验过程中获得了美国国立卫生与医疗保健研究院（NICE）的批准，用于治疗淋巴结阳性乳腺癌。

　　短期研究

　　FinHer

　　注册试验结果发布后不久，FinHer试验就发布了。20这项研究比较了多西他赛和长春瑞滨对早期乳腺癌患者的辅助治疗。在该试验中，患有HER2阳性肿瘤的女性也被随机分配接受曲妥珠单抗联合化疗或不联合曲妥珠单抗联合化疗。招募了三十二名患有腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性HER2阳性癌症的妇女。他们被随机分配接受三个周期的多西他赛或长春瑞滨，有或没有并发每周一次曲妥珠单抗治疗9周，然后接受三个周期的5-氟尿嘧啶，表柔比星和环磷酰胺（FEC）。在患有HER2阳性癌症的患者亚组中，接受曲妥珠单抗的患者3年无复发生存率明显高于未接受曲妥珠单抗的患者（89％vs.78％；复发或死亡的HR0.42，95％CI0.21）至0.83;p?=0.01）。与长春瑞滨相比，多西他赛具有更多的不良反应。重要的是，尽管在蒽环类药物治疗前即刻给予曲妥珠单抗，但该臂并未伴有左心室射血分数（LVEF）降低或心力衰竭。FinHer试验表明，短期服用曲妥珠单抗与多西他赛或长春瑞滨同时给药对HER2阳性乳腺癌妇女有效。

　　随后，在中位随访62个月219周曲妥珠单抗的益处保持在多西他赛和曲妥单抗，随后FEC用相同的治疗无曲妥珠单抗（HR0.32;95％CI0.12至0.89的探索性比较;p?=0.029）。但是，在长春瑞滨和曲妥珠单抗加FEC的比较中，与没有曲妥珠单抗的相同治疗相比，情况并非如此（HR0.92，95％CI0.47至1.83；p?=0.82）。

　　因此，当PERSEPHONE试验于2007年开始时，曲妥珠单抗治疗时间小于12个月能否达到相似的结果是世界范围内的重要问题。

　　E2198

　　这是东方合作肿瘤小组（ECOG）的试验22它的设立是为了比较短期曲妥珠单抗与常规曲妥珠单抗12个月的心脏毒性。该出版物直到2015年才发布，因此未告知PERSEPHONE试验的设计。此外，它没有动力证明曲妥珠单抗组为期12周的非自卑性。该试验包括227名患有II期或IIIa期HER2阳性乳腺癌的女性。患者被随机分为紫杉醇和曲妥珠单抗治疗12周，然后进行阿霉素和环磷酰胺的四个疗程，或接受相同治疗，共治疗1年曲妥珠单抗（标准组）。主要目的是评估曲妥珠单抗治疗不同持续时间的安全性，尤其是在心脏毒性方面，其定义为CHF或LVEF降低≥10％。DFS和OS是次要的端点。心脏毒性反应的频率或严重性没有增加；实验组中的三名患者和标准组中的四名患者经历了CHF。5年DFS没有差异，短臂和标准臂分别为76％和73％，HR为1.3（95％CI为0.8至2.1；p?=0.3）。OS也没有统计学上的显着差异（HR1.4；p?=0.3）。该试验没有效力。然而，曲妥珠单抗治疗的持续时间较长并未显示出明显优势的信号。回顾性地，该试验为短期曲妥珠单抗的疗效提供了其他证据。

　　曲妥珠单抗研究的持续时间

　　法尔

　　根据FinHer结果，法国国家癌症研究所（InstitutNationalduCancer）开展了PHARE临床试验，以比较6个月的曲妥珠单抗和12个月的曲妥珠单抗（表1）。）。患者开始使用曲妥珠单抗后的3到6个月内随机进入PHARE试验，这是PHARE与PERSEPHONE之间的差异之一。在PERSEPHONE治疗开始时，所有患者均在开始曲妥珠单抗之前被随机分组??，但随后允许在曲妥珠单抗第九个周期（包括第九个周期）之前的任何时间随机分组。在PHARE中，患者按雌激素受体（ER）状态（阳性或阴性）以及曲妥珠单抗和化疗同时或相继进行分层。它映射到法国的标准做法，并作为一项多中心研究进行，招募了3384名患者：随机分为6个月的曲妥珠单抗治疗1690例患者和随机分为12个月的曲妥珠单抗治疗1690例患者。在2013年第一版出版物中概述的原始统计计划中，23在假设的2年DFS为85％的基础上，得出了2％的非自卑率。这是从HERA试验的第一批结果预测得出的2年DFS数据。10要求的患者数量为7000，以具有5％的显着性水平和80％的能力来确认实验臂的非劣效性，其置信上限低于HR（计算得出为1.15）。在与PHARE小组的国际合作中，PERSEPHONE将对结果进行预先计划的联合分析，以进行6个月和12个月曲妥珠单抗的非劣效性比较，非劣效性为2％。这要求总共至少有7000名患者参加两项试验。PHARE试验在试验开始之前就在统计分析计划中定义了非劣效性的HR，然后在进行分析时采用了该方法。这是PHARE和PERSEPHONE的统计分析之间的重要区别。

　　曲妥珠单抗持续时间试验

　　希腊肿瘤研究小组（HORG）研究了6到12个月之间的24例随机分组的HER2阳性患者（见表1））。随机化发生在化疗开始之前，即每2周给予一次剂量密集的FEC，共四个周期，给予粒细胞集落刺激因子支持，随后每2周给予多西他赛，给予粒细胞集落刺激因子。总共481例患者在曲妥珠单抗之间随机分配了6或12个月，这与多西他赛化疗同时开始。非劣质性边界设定为绝对8％的边界，估计对照组的3年DFS为85％。作者指出，这为非劣性边界1.53产生了HR。由于5％的I型错误和80％的功效，在3年的有效期内，需要239名患者加入每组。该试验在近8年（2004年6月至2012年5月）期间招募了481名患者，这比预期的时间更长。

　　SOLD（协同治疗或长期治疗）试验25由芬兰协调，并包括国际中心（请参阅表1））。该试验直接来自FinHer试验，患者在标准的12个月曲妥珠单抗和较短疗程的9周曲妥珠单抗之间随机分组。所有患者在接受曲妥珠单抗的同时接受单药多西紫杉醇治疗三个周期。随后是三个周期的FEC化疗。随机分配到标准组的患者在化疗结束后完成了12个月的曲妥珠单抗治疗，而随机分组到9周的曲妥珠单抗则在化疗完成后没有再接受治疗。患者在接受任何辅助治疗之前被随机分组??，所有患者均接受相同的化学疗法。因此，所有患者均接受曲妥珠单抗联合化疗和前期治疗。在将近7年（2008年1月至2014年12月）中，从七个国家招募了2176名患者。SOLD试验最初是作为一项优势试验，因为可以预期，标准的12个月治疗会导致心脏死亡的显着增加，而事实并非如此。最初的样本量计算是针对3000名患者的试验。在研究组中，主要终点改为DFS的非劣效性，在真实（观察到）的5年DFS率为88.7％的情况下，非劣效性边界为4％。这导致HR限制为1.385，最终样本量为2168例患者（每组1084例患者）。最初的分析被计划为在366次DFS事件之后或在随机分配后的最后一名患者接受随访2.0年后（以先发生者为准）的事件驱动分析。正如预期的那样，标准的12个月治疗会导致心脏死亡的显着增加，而事实并非如此。最初的样本量计算是针对3000名患者的试验。在研究组中，主要终点改为DFS的非劣效性，在真实（观察到）的5年DFS率为88.7％的情况下，非劣效性边界为4％。这导致HR限制为1.385，最终样本量为2168例患者（每组1084例患者）。最初的分析被计划为在366次DFS事件之后或在随机分配后的最后一名患者接受随访2.0年后（以先发生者为准）的事件驱动分析。正如预期的那样，标准的12个月治疗会导致心脏死亡的显着增加，而事实并非如此。最初的样本量计算是针对3000名患者的试验。在研究组中，主要终点改为DFS的非劣效性，在真实（观察到）的5年DFS率为88.7％的情况下，非劣效性边界为4％。这导致HR限制为1.385，最终样本量为2168例患者（每组1084例患者）。最初的分析被计划为在366次DFS事件之后或在随机分配后的最后一名患者接受随访2.0年后（以先发生者为准）的事件驱动分析。在研究组中，主要终点改为DFS的非劣效性，在真实（观察到）的5年DFS率为88.7％的情况下，非劣效性边界为4％。这导致HR限制为1.385，最终样本量为2168例患者（每组1084例患者）。最初的分析被计划为在366次DFS事件之后或在随机分配后的最后一名患者接受随访2.0年后（以先发生者为准）的事件驱动分析。在研究组中，主要终点改为DFS的非劣效性，在真实（观察到）的5年DFS率为88.7％的情况下，非劣效性边界为4％。这导致HR限制为1.385，最终样本量为2168例患者（每组1084例患者）。最初的分析被计划为在366次DFS事件之后或在随机分配后的最后一名患者接受随访2.0年后（以先发生者为准）的事件驱动分析。

　　Short-HER26是意大利政府资助的试验，其设计与SOLD试验类似（请参阅表1））。标准组包括四个周期的蒽环类药物化疗[阿霉素和环磷酰胺（AC）或表柔比星和环磷酰胺（EC）]，然后是四轮紫杉醇联合曲妥珠单抗，每周3次，然后完成整整12个月的曲妥珠单抗。实验组与SOLD试验相似，同时进行多西他赛和每周一次曲妥珠单抗治疗三个周期，然后进行蒽环类药物化疗三个周期（FEC），然后不再进行曲妥珠单抗治疗。本研究旨在评估短期曲妥珠单抗给药是否不逊于DFS的12个月标准。在试验开始之前，将非劣效性定义为绝对差不小于3％，并将非劣效性HR限值设定为<1.29。通过设置5％的alpha和0.80的功效来估计样本量，这导致需要372个事件和2332位患者。但是，患者的招募速度比预期的要慢，并且为了遵守政府资助机构设定的时间表，该试验必须在招募1256名患者后完成招募。在198个事件之后进行了数据分析，但是由于招募的人数少于计划的人数，该研究的DFS终点不足（统计功效为56％）。除了标准的常客方法之外，还计划进行贝叶斯分析。该试验必须在1256名患者入选后完成募集。在198个事件之后进行了数据分析，但是由于招募的人数少于计划的人数，该研究的DFS终点不足（统计功效为56％）。除了标准的常客方法之外，还计划进行贝叶斯分析。该试验必须在1256名患者入选后完成募集。在198个事件之后进行了数据分析，但是由于招募的人数少于计划的人数，该研究的DFS终点不足（统计功效为56％）。除了标准的常客方法之外，还计划进行贝叶斯分析。

　　实用设计映射到标准实践

　　PERSEPHONE试验是NHS于2007年建立的一项实用试验，并借鉴了NHS的标准做法。因此，一旦启动了研究地点，并获得了参与试验所需的所有批准，则所有计划中的患者都将接受化学疗法，并且可以联系曲妥珠单抗。这种务实方法的优势在于，可以合理地假设，在完成试验后，结果将是可实施的，而无需担心标准患者的人数与试验中的人数有所不同。在许可试验中，必须严格限制进入标准并严格控制进入标准，以确保所进入患者的医疗水平很高。